10月中旬，第一三共用于治療神經(jīng)病理性疼痛（NP）的第三代選擇性鈣離子通道調(diào)節(jié)劑苯磺酸美洛加巴林片作為臨床急需的進(jìn)口藥品，落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。NP是由軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛，包括周圍神經(jīng)病理性疼痛（pNP）和中樞神經(jīng)病理性疼痛（CNP）。
隨著人口老齡化，以糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN） 為代表的pNP的發(fā)病率逐年增加。與此同時(shí)，過去20年對(duì)疼痛和痛覺的神經(jīng)生物學(xué)研究也不斷取得積極進(jìn)展，生物制藥行業(yè)在探索不同機(jī)制pNP新藥開發(fā)方面初見成效。
盡管已獲批上市超過20年，加巴噴丁、普瑞巴林仍舊是周圍神經(jīng)病理性疼痛臨床治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。普瑞巴林作為第二代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，與加巴噴丁相比，增強(qiáng)了與α2-δ亞基的親和力，滴定和起效更快，但仍舊不可避免嗜睡、頭暈、周圍性水腫、視物模糊等不良反應(yīng)的發(fā)生。
第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑則通過提高對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2δ亞基靶點(diǎn)親和力，進(jìn)而提高療效和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。近年來，2款第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑相續(xù)獲得批準(zhǔn)上市，分別是第一三共的美洛加巴林和海思科的克利加巴林。
美洛加巴林于2019年1月首次在日本獲批上市，用于神經(jīng)性疼痛治療，2024年6月在我國獲批進(jìn)口上市用于DPNP。該藥對(duì)鈣離子通道α2δ亞基具有較高的親和力，且其與α2δ-1亞基解離緩慢，與α2δ-2亞基解離快速，該機(jī)制可能是其具有較好的鎮(zhèn)痛治療效果和較少不良反應(yīng)的原因。
克利加巴林于2024年5月在我國獲批上市用于DPNP，并隨后于7月獲批PHN適應(yīng)癥。該藥抑制[3H]加巴噴丁與α2δ的結(jié)合亞單位與美洛加巴林相當(dāng)，作用比普瑞巴林強(qiáng)23倍。其為全球首個(gè)無需滴定的第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，也是國內(nèi)首個(gè)獲批DPNP適應(yīng)癥的藥物。
隨著第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑在國內(nèi)獲批上市，我國DPNP臨床治療也正在迎來新格局。
2024年5月，我國發(fā)布的《國家基層糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治指南（2024版）》建議，對(duì)于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作為首選，加巴噴丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作為一種有效的初始治療藥物。
銜接蛋白2相關(guān)激酶1（AAK1）是絲氨酸/蘇氨酸激酶Ark1/Prk1家族成員，在調(diào)節(jié)受體內(nèi)吞作用中發(fā)揮作用。
AAK1抑制劑治療神經(jīng)性疼痛的機(jī)制（行為和電生理學(xué)）與α2腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，α2腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)是人類已知的抗傷害性通路。
Lexicon公司與百時(shí)美施貴寶（BMS）合作開發(fā)的AAK1抑制劑LX9211（BMS-986176）具有治療DPNP、PHN和神經(jīng)性疼痛潛力。
LX9211治療DPNP的療效和安全性Ⅱa期概念驗(yàn)證研究（RELIEF-DPN1）數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于中重度DPNP患者，低劑量LX9211治療6周后，與安慰劑相比，達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。
雖然高劑量LX9211的結(jié)果也表明疼痛在數(shù)值上有所減輕，但并未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的顯著性水平，這可能是因?yàn)楦邉┝拷MTEAE發(fā)生率較高，導(dǎo)致治療中斷有關(guān)。盡管兩種劑量的LX9211發(fā)生TEAE的幾率都高于安慰劑，但低劑量LX9211組總體上耐受性良好。
LX9211的Ⅱ期概念驗(yàn)證研究存在治療時(shí)間相對(duì)較短和僅在美國招募參與者的局限，不過其達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，支持將AAK1轉(zhuǎn)化為治療神經(jīng)病理性疼痛的新型治療靶點(diǎn)。在相關(guān)動(dòng)物模型中觀察到，使用AAKI抑制劑LX9211可緩解神經(jīng)病理性疼痛。
該藥基于概念驗(yàn)證研究結(jié)果正在開展的劑量范圍探索Ⅱb期PROGRESS試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2025年第二季度公布結(jié)果。與此同時(shí)，Lexicon公司與BMS也正在籌劃LX9211治療DPN的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
LX9211的Ⅱa期概念驗(yàn)證研究成功開始引起國內(nèi)多家公司fast-follow布局，包括海思科、人福、揚(yáng)子江藥業(yè)旗下的上海海雁等。
據(jù)悉，海思科開發(fā)的HSK36357用于周圍神經(jīng)病理性疼痛Ⅰ期試驗(yàn)于今年5月結(jié)束，上海海雁的YZJ-1495鹽酸鹽膠囊正在進(jìn)行神經(jīng)病理性疼痛Ⅰ期試驗(yàn)。盡管尚未公布研發(fā)項(xiàng)目信息，推測可能是AAK1抑制劑。
2022年1月，Biohaven公司（該公司已于2022年10月被輝瑞收購）與比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)（KU Leuven）藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)中心（CD3）與離子通道研究實(shí)驗(yàn)室（LICR）宣布，簽署獨(dú)家全球許可和研究協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化“First-in-Class”的TRPM3拮抗劑。
其中，口服小分子TRPM3拮抗劑BHV-2100值得關(guān)注。TRPM3是天主教魯汶大學(xué)LICR發(fā)現(xiàn)的治療疼痛的新靶點(diǎn)，參與疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的Ca2+通透性非選擇性陽離子通道，在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）和三叉神經(jīng)節(jié)的痛覺神經(jīng)元中高度表達(dá)，在疼痛感知中起關(guān)鍵作用，可能是內(nèi)源性疼痛緩解途徑的下游靶點(diǎn)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，TRPM3在神經(jīng)性疼痛的自發(fā)性疼痛和熱痛覺過敏中發(fā)揮作用，而且位于脊髓、中樞突起或DRG神經(jīng)元細(xì)胞體中的TRPM3在調(diào)節(jié)熱敏感性方面也發(fā)揮著重要作用。
與TRPM3在疼痛中的作用一致，BHV-2100可以減輕動(dòng)物模型中的疼痛行為，不會(huì)產(chǎn)生其他疼痛療法和機(jī)制所見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
2024年5月，Biohaven公司披露了BHV-2100的Ⅰ期研究藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)：該藥物吸收迅速，20分鐘內(nèi)即可達(dá)到治療濃度。單劑量高達(dá)500mg時(shí)，耐受性良好，超過了預(yù)期的治療劑量，遠(yuǎn)高于EC90濃度，為其進(jìn)入臨床試驗(yàn)提供了有力的證據(jù)支持，可用于治療急性偏頭痛和疼痛，是一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用非常小的非阿片類藥物療法。
Biohaven公司計(jì)劃于2024年下半年啟動(dòng)偏頭痛急性治療的Ⅱ期研究和疼痛的概念驗(yàn)證研究（POC），也在籌備提交BHV-2100用于慢性疼痛IND 計(jì)劃。
在國內(nèi)，深圳晶蛋生物醫(yī)藥已開始進(jìn)行TRPM3靶點(diǎn)的抗體專利布局。
熱休克蛋白90（HSP90）是一種普遍存在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，HSP90抑制劑作為癌癥治療藥物已獲得臨床成功，如全球首款HSP90抑制劑Jeselhy已于2022年在日本獲批上市用于治療癌癥化療后進(jìn)展的胃腸道間質(zhì)瘤。
Reata Pharmaceuticals公司（該公司已于2023年9月被渤健收購）嘗試把HSP90抑制劑推進(jìn)到疼痛領(lǐng)域。該公司的cemdomespib（RTA901）是一種高效、選擇性口服小分子HSP90 C端調(diào)節(jié)劑，可與HSP90的C端結(jié)合，增加細(xì)胞保護(hù)基因和分子伴侶基因（包括HSP70）的轉(zhuǎn)錄和HSP70蛋白的表達(dá)。調(diào)節(jié)HSP90和誘導(dǎo)HSP70有可能減輕糖尿病神經(jīng)痛。
在過去十年中，大量研究證據(jù)表明，通過誘導(dǎo)HSP70可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變和快速發(fā)作的脫髓鞘性神經(jīng)病變。cemdomespib是一種進(jìn)入臨床研究的第二代新型藥物，在人體研究中表現(xiàn)出了良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，具有改善病因與蛋白聚集無關(guān)的周圍神經(jīng)病方面的療效。目前，該藥對(duì)DNDP患者的安全性和有效性的Ⅱ期研究正在進(jìn)行。
信息來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
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