隨著中國藥企研發(fā)能力的逐步提高，中國創(chuàng)新藥項目數量已經領銜全球，但是first in class產品在其中并非主力，me too產品占比較大，高度同質化問題仍然突出。在此背景之下，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）在2021年11月發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，在腫瘤創(chuàng)新藥領域率先啟動從“提高藥物可及性”到“注重臨床價值”的轉向，推動國產創(chuàng)新藥研發(fā)進一步提質。《指導原則》明確，腫瘤新藥研發(fā)的主要目標是提高療效和延長患者的生存時間，因此總生存期（OS）被建議為臨床研究的優(yōu)選主要終點，而無進展生存期（PFS）為可選替代終點。這一要求實際上也是與美國的監(jiān)管標準保持一致。 在此之后，國內眾多腫瘤藥物研發(fā)企業(yè)開始遵循新的監(jiān)管標準，在抗腫瘤藥物的關鍵臨床試驗中將OS設計為主要終點，也有藥企是將PFS和OS設為雙重主要終點。而隨著進入門檻的提高，不少企業(yè)也開始審視過往的臨床開發(fā)策略，對不能適應當前新標準的研發(fā)動作及時止損。 今年8月，因FRUTIGA研究在PFS和OS上一勝一負，和黃醫(yī)藥主動撤回呋喹替尼膠囊的胃癌二線治療適應癥。近日，微芯生物也因CAR302研究僅達到雙重主要終點之一，決定放棄提交西奧羅尼膠囊治療三線及以上小細胞肺癌（SCLC）適應癥的上市申請。值得注意的是，這項研究預設了剔除后續(xù)治療藥物對mOS干擾的事前分析，分析顯示排除后續(xù)治療藥物的干擾后，西奧羅尼降低死亡風險60%以上。這種情況下微芯生物主動放棄該項上市申請，估計也綜合考慮了SCLC當前臨床診療實踐的變化。
諸如此類“研發(fā)失敗”事件在行業(yè)中越來越多的出現并非全然負面。創(chuàng)新藥開發(fā)本就不是坦途，摔倒也是其中一環(huán)，如此才能更加靠近高臨床價值新藥的終點。對于中國創(chuàng)新藥產業(yè)而言，能夠主動接受失敗、及時調整策略，恰恰體現了行業(yè)參與者的成熟度正在提升。我們也可以從微芯生物此次的研發(fā)事件中得到有益啟發(fā)。
SCLC大約占全部肺癌患者的15%。根據病灶累及范圍，SCLC又可分為廣泛期SCLC（ES-SCLC）和局限期SCLC（LS-SCLC），其中前者約占三分之二。在2018年以前，ES-SCLC的一線治療選擇僅有化療，二線治療選擇僅有拓撲替康，三線治療選擇空缺。西奧羅尼便是微芯生物基于這樣的臨床未滿足需求而敲定的研發(fā)項目。根據公開資料，西奧羅尼膠囊是微芯生物自主設計和研發(fā)的一種Aurora B選擇性抑制劑，可通過對有絲分裂調節(jié)因子Aurora B的抑制直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可以同時抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R）和盤狀結構域受體1（DDR1）通路以降低免疫抑制細胞的浸潤和活性從而改善腫瘤免疫微環(huán)境，以及通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）實現抗腫瘤血管生成。其獨特的Aurora B抑制活性對于遺傳背景中普遍存在端粒替代延長機制的SCLC等神經內分泌腫瘤具有針對性的藥效作用。 First in class新藥研發(fā)是勇敢者的游戲，即使是此前已成功開發(fā)了2款First in class新藥的微芯生物也難以保證100%的成功，尤其是在研發(fā)難度較大的SCLC領域。CAR302研究旨在評估西奧羅尼（50mg）單藥治療三線及以上SCLC患者的療效和安全性。經過3年的等待后，CAR302研究收獲了mPFS顯著延長（HR=0.289，P<0.001）的捷報，但在mOS指標上未觀察到臨床獲益（HR=1.174，P=0.410）?；颊吆罄m(xù)治療藥物常常會對OS數據產生干擾，因此微芯生物在這項試驗中預設了剔除后續(xù)治療藥物干擾的mOS事前分析，在排除后續(xù)治療干擾因素后，西奧羅尼確實能夠實現mOS的顯著延長（HR=0.394，P<0.05）。 雖然西奧羅尼（50mg）在降低SCLC患者的疾病進展風險上表現突出，讓大家在西奧羅尼的臨床價值上看到更多確定性，但mOS數據的瑕疵確實存在。
在這項研究中，mOS受到干擾與臨床診療環(huán)境的變化相關。自2018年開始，SCLC的后線治療開始出現進展，先是納武利尤單抗和帕博利珠單抗在美國陸續(xù)獲批（后來已撤回），而后安羅替尼和蘆比替定也相繼成為SCLC的后線治療方案。與此同時，SCLC的前線治療也有了新的選擇，數款PD-(L)1藥物（如阿替利珠單抗）相繼獲批成為ES-SCLC的一線治療方案，安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+化療的聯用方案也在今年5月進入一線治療隊伍。這些進展讓ES-SCLC的后線治療需求發(fā)生了較大的變化，也與CAR302最初預設的治療背景和臨床實踐大為不同。從臨床實際情況和已經提高的行業(yè)標準出發(fā)，放棄推進西奧羅尼在末線SCLC上的應用或許是微芯生物權衡之下的選擇。
此結果固然令人遺憾，但西奧羅尼的成藥性已經得到驗證。正是因為如此，微芯生物堅持繼續(xù)推進在美國開展的西奧羅尼治療實體瘤和SCLC Ib/II期CAR107研究，在美國人群中西奧羅尼爬坡至65mg時仍未出現劑量限制性毒性（DLT），微芯生物計劃與FDA溝通開展更高劑量臨床探索。與此同時，西奧羅尼針對卵巢癌的III期CAR301研究正在同步推進中，入組進度已超2/3；西奧羅尼還在開展針對胰腺導管腺癌和軟組織肉瘤的II期研究。西奧羅尼要奔赴的戰(zhàn)場不止是SCLC。這種多管齊下的開發(fā)策略，既分散了研發(fā)風險，也有助于充分挖掘藥物的治療潛力。
常言道，好事多磨，像吉非替尼也是在廣泛NSCLC人群中遇挫后才在EGFR突變型NSCLC中找到價值所在。西奧羅尼的發(fā)展可能也需要這樣的探索過程，找到最適合的患者人群和治療策略。
中國藥企在證明自己這條路上已經書寫了太多的篇章。?？颂婺岽蝽憦姆碌絼?chuàng)的第一槍、西達本胺完成源頭創(chuàng)新從0到1的蛻變、澤布替尼開啟國產創(chuàng)新藥赴歐美上市的征途……從創(chuàng)新的貧瘠之地到海外藥企的“掘寶池”，中國Biotech和Pharma這一路上的成長也伴隨著國內監(jiān)管體系的一步步完善。上一階段的藥監(jiān)改革注重藥物可及性的快速提升，一大批藥企的研發(fā)實力在這個過程中得到培養(yǎng)。在中國藥企的創(chuàng)新能力逐漸得到國際認可之后，下一個目標便是開發(fā)出實際臨床價值更高的全球創(chuàng)新藥物，引導整個行業(yè)從“能做什么”轉向“應該做什么”，而這個目標的達到意味著監(jiān)管標準必然要隨之更加規(guī)范、嚴格。 歐美監(jiān)管機構的監(jiān)管要求更加嚴格，這是不爭的事實。
以美國為例，FDA早已將OS作為抗腫瘤藥物療效證明的金標準。信迪利單抗止步美國市場便有其中原因。呋喹替尼和替雷利珠單抗能夠在美國獲批上市也是獲得了順利達到OS主要終點的支持。中國監(jiān)管機構和中國藥企對OS獲益的愈加重視是中國逐漸融入全球創(chuàng)新藥物研發(fā)體系的體現。FDA在對照藥物選擇方面的態(tài)度也更加審慎，以最新的優(yōu)選治療藥物為對照組更能得到其認可。因而，海外創(chuàng)新藥在III期研究中挑戰(zhàn)帕博利珠單抗、恩美曲妥珠單抗等腫瘤領域的明星產品早已非稀奇之事，而國內藥企在抗腫瘤藥物頭對頭III期研究中的策略仍然以保守為主，更常見的是以化療或是上一代產品為PK對象。
所以，實現監(jiān)管環(huán)境的國內與國際接軌尤為重要，如此才能為國產創(chuàng)新藥走向國際提前掃清障礙。
從這一點出發(fā)，呋喹替尼與西奧羅尼接連主動后退倒是一種積極信號。一方面，國內醫(yī)藥監(jiān)管環(huán)境趨向規(guī)范和嚴格，讓國際看到了中國監(jiān)管能力的成長；另一方面，醫(yī)藥企業(yè)愿意接受更加嚴格的監(jiān)管要求和臨床試驗標準，表示對臨床療效和安全性證據的重視，讓國際對中國創(chuàng)新產品產生更高的認可度。
信息來源：醫(yī)藥魔方
聲明：本文系轉載內容，版權歸原作者所有，涉及作品問題，我們將在第一時間刪除！
