能成功上市的藥物總是鳳毛麟角，有些藥物雖接連拿到“拒批”指示牌，卻屢敗屢戰(zhàn)。Lexicon公司的sotagliflozin（索格列凈）便是其中一員。此前，F(xiàn)DA咨詢委員會反對sotagliflozin用于1型糖尿?。═1D）合并慢性腎?。–KD）患者，認為其收益并不大于風險。11月22日，F(xiàn)DA向Lexicon公司發(fā)出“缺陷排除討論”信函，明確表示sotagliflozin當前形式的申請無法推進審批。
該決定也讓Lexicon公司在近日停止所有用于T1D的sotagliflozin的商業(yè)活動，并裁員60%，將資源重新聚焦于其他研發(fā)管線。
這一事件不僅揭示了sotagliflozin及其他鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑在T1D治療中的局限性，也引發(fā)了業(yè)內對新療法發(fā)展的更高期待。而生物藥的崛起，正為這一領域注入新的活力。
SGLT2抑制劑成熱點
胰島素是T1D治療的基石。由于胰島β細胞完全被破壞，T1D患者無法分泌胰島素，只能通過外源性注射，模擬其生理性分泌模式，以控制空腹和餐后血糖水平。
此外，胰淀素因胰島β細胞的缺失同樣無法正常分泌，而其類似物普蘭林肽通過抑制胰高血糖素分泌及延緩胃排空，為T1D患者的血糖波動管理提供了額外幫助。
在2型糖尿?。═2D）治療藥物中，磺脲類和格列奈類通過作用于胰島β細胞膜的ATP敏感性鉀通道，促進胰島素分泌。然而，這類藥物在完全缺乏胰島β細胞的T1D患者中無效。
同樣，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過增強胰島素分泌或延長內源性胰島素激素半衰期，也無法克服T1D的核心問題。
相比之下，SGLT2抑制劑通過抑制腎小管SGLT2蛋白，使葡萄糖通過尿液排泄，其降糖機制完全獨立于胰島素。這一特點使其成為T1D治療研究的熱點。然而，這一光環(huán)背后，風險也日益顯現(xiàn)。
機遇與風險并存
SGLT2蛋白承擔了腎臟中90%~95%的葡萄糖重吸收工作，而SGLT1則負責余下的5%~10%并在小腸中發(fā)揮重要作用。sotagliflozin作為SGLT1和SGLT2的雙靶點抑制劑，抑制SGLT1的IC50（半數抑制濃度）為36nM，抑制SGLT2的IC50為1.8nM，理論上既可以控制餐后血糖，又能實現(xiàn)全天候降糖。
相比之下，dapagliflozin（達格列凈）是一款高度選擇性SGLT2抑制劑，其抑制SGLT1的IC50為1.3 μM，抑制SGLT2的IC50為1.1 nM，因此主要聚焦于SGLT2的精準抑制。
盡管靶點理論明確，這些藥物的臨床應用卻遭遇諸多挫折。
阿斯利康的dapagliflozin于2012年率先在澳大利亞和歐盟獲批上市，用于T2D治療。隨后于2014年1月8日在美國獲批上市，2014年3月24日進入日本市場，2017年3月10日登陸中國，均用于T2D的治療。該藥在T2D治療中的出色表現(xiàn)讓業(yè)界對其拓展至T1D治療充滿期待。
2019年，dapagliflozin在英國、歐盟和日本獲批用于T1D患者，成為胰島素輔助治療的突破性選擇。然而，這份輝煌僅持續(xù)至2021年10月25日。歐盟要求在dapagliflozin標簽中添加倒置黑三角標志，以提示其可能導致糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風險。
阿斯利康擔憂該標志可能影響醫(yī)生對其在T2D和心力衰竭治療領域中的信任，主動撤回了該適應癥。更早之前，2019年7月15日，F(xiàn)DA對dapagliflozin針對T1D適應癥的補充新藥申請（sNDA）發(fā)出完整回復函（CRL），并未公開拒絕的具體原因，自此dapagliflozin在美國始終未獲批準用于T1D。
賽諾菲與Lexicon公司聯(lián)合開發(fā)的sotagliflozin于2019年4月26日在歐盟獲批用于T1D。然而，到2022年8月16日，該藥因商業(yè)原因退出市場。這個被寄予厚望的雙靶點藥物本應彌補現(xiàn)有SGLT2抑制劑的不足，卻最終無緣多數患者。
安斯泰來的ipragliflozin（伊格列凈）于2014年1月在日本獲準用于T2D，并于2018年12月擴展至T1D適應癥。然而，其市場局限于日本，未能在其他國家實現(xiàn)商業(yè)化推廣。
dapagliflozin目前也僅在日本和以色列合法用于T1D治療。這樣的市場局限性進一步折射出SGLT2抑制劑在該賽道的挑戰(zhàn)。
從dapagliflozin到sotagliflozin，再到ipragliflozin，SGLT2抑制劑在T1D治療中的命運曲折。盡管這些藥物展示了顯著的降糖效果和多重代謝益處，但DKA風險、市場定位不清及監(jiān)管障礙共同抑制了其發(fā)展。
隨著患者篩選策略的精細化及安全性管理的優(yōu)化，這些藥物或許仍能在T1D治療中找到一席之地。
生物藥崛起有望變格局
T1D作為一種因免疫系統(tǒng)攻擊胰島β細胞而導致胰島素分泌功能喪失的自身免疫性疾病，一直以來都面臨治療上的巨大挑戰(zhàn)。不過近兩年，創(chuàng)新生物藥的問世讓T1D治療領域煥發(fā)新機。同時，正在Ⅲ期臨床階段的諸多候選藥物也展現(xiàn)出令人鼓舞的前景。T1D患者尤其是難以控制血糖的患者，正在迎來曙光。
2022年11月17日，Provention 公司的Tzield（teplizumab-mzwv）獲FDA批準，成為全球首款延緩T1D進展的藥物。Tzield通過與T細胞表面的CD3分子結合，抑制T細胞激活，從而保護胰島β細胞免受進一步破壞。在臨床試驗中，Tzield將高風險患者發(fā)展為3期T1D的中位時間延緩了約2年。這一療法的推出，標志著免疫調節(jié)療法在T1D早期干預中的突破性進展。
緊隨其后的是2023年6月28日獲FDA批準的CellTrans公司的Lantidra（donislecel）。作為首款異體供體胰島細胞療法，Lantidra通過輸注胰島細胞分泌胰島素，重建患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在兩項關鍵臨床試驗中，21名患者實現(xiàn)了一年甚至更長時間的胰島素獨立，其中11名患者在1~5年內無需注射胰島素，10名患者甚至超過5年無需注射胰島素。Lantidra的問世，不僅為低血糖無感知患者提供了希望，也為細胞療法在T1D領域奠定了基石。
Diamyd Medical AB公司的Diamide（rhGAD65/alum）則是一種靶向T1D自體抗原GAD65的免疫制劑。通過調控針對胰島β細胞的免疫反應，激活抗炎性免疫細胞，從而保護胰島功能。Throne Biotechnologies公司的自體白細胞教育療法則利用患者的白細胞與干細胞的“免疫對話”，重新編程患者的免疫系統(tǒng)，以抑制對胰島細胞的攻擊。這一療法通過確保零排斥風險，為T1D患者提供了一種全新的免疫重置方式。
同時，禮來的長效胰島素efsitora alfa在Ⅲ期臨床試驗中表現(xiàn)出色，每周注射一次即可達到每日注射胰島素相當的血糖控制效果。這種更簡便的用藥方案有望極大提高患者的依從性和生活質量。
從Tzield到Lantidra，再到一系列正在進行Ⅲ期臨床試驗的生物藥，T1D治療正步入以免疫調控和細胞療法為核心的新時代。這些療法不僅瞄準了T1D的核心病因——免疫系統(tǒng)對胰島β細胞的攻擊，還通過多層次的機制，提升了患者的生活質量和治療選擇。
值得一提的是，雖然生物藥在T1D治療中顯現(xiàn)出更大潛力，但化學藥物的探索同樣值得期待。例如，聯(lián)環(huán)藥業(yè)的LH-1801作為SGLT2抑制劑，正在Ⅲ期臨床試驗中測試其對T1D患者的療效；Dompe公司的Ladarixin通過抑制與炎癥相關的白介素-8受體，提供了一種針對炎癥機制的治療思路；而vTv Therapeutics公司的cadisegliatin則通過激活葡萄糖激酶，確保胰島素分泌與循環(huán)血糖水平相匹配。其對胰島素分泌的重要性已通過研究證實，然而，由于技術問題導致的臨床擱置，vTv Therapeutics公司正與FDA合作努力推進試驗的重新啟動。
T1D的治療歷程，是科學探索與現(xiàn)實考驗交織的故事。從sotagliflozin的失利到dapagliflozin的退場，SGLT2抑制劑的挫折不僅反映了安全性的重要性，也提醒人們關注患者獲益的平衡。而Tzield和Lantidra的成功，以及一系列正在開發(fā)中的生物藥，展現(xiàn)了免疫療法和細胞療法的廣闊前景。
未來，隨著技術的進步和監(jiān)管框架的完善，我們有望迎來一個治愈性療法的時代。這不僅是科學的勝利，更是對患者耐心與希望的最終回應。在T1D治療的道路上，困境雖在，曙光亦已顯現(xiàn)。
信息來源：醫(yī)藥經濟報
聲明：本文系轉載內容，版權歸原作者所有，涉及作品問題，我們將在第一時間刪除！