不少投資人評(píng)估某款腫瘤新藥，一旦看到臨床方案是聯(lián)合用藥，下意識(shí)往往就是：這個(gè)品種只能聯(lián)用？那商業(yè)化有風(fēng)險(xiǎn)，做不大啊。事實(shí)真是如此嗎？
一個(gè)略冷的知識(shí)：公認(rèn)的明星重磅炸彈藥物貝伐珠單抗（anti-VEGF單抗），獲批的適應(yīng)癥絕大多數(shù)都是聯(lián)合用藥，而并非廣泛認(rèn)為的單藥。
貝伐珠單抗自2004年首次以聯(lián)用FOLFIR治療結(jié)直腸癌獲批在美國(guó)上市后，近20年間全球市場(chǎng)（美、歐、日、中）共獲批9大癌種47項(xiàng)適應(yīng)癥。這其中，各類型聯(lián)合治療多達(dá)43項(xiàng)。單藥治療僅4項(xiàng)，而FDA批準(zhǔn)僅1項(xiàng)，即腦膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤，這還是在首次上市5年后才獲批。貝伐珠單抗的年銷售額峰值超過(guò)70億美元、歷年累計(jì)銷售額近800億美元，這樣一款史詩(shī)級(jí)腫瘤藥的銷售收入絕大多數(shù)都是通過(guò)聯(lián)合用藥適應(yīng)癥產(chǎn)生的。
貝伐珠單抗是特例嗎？還真未必，至少還有兩款明星重磅炸彈也是聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥作為主導(dǎo)。比如靶向CDK4/6小分子抑制劑哌柏西利，迄今全球市場(chǎng)累計(jì)獲批6項(xiàng)適應(yīng)癥，4項(xiàng)是聯(lián)合用藥，尤其FDA尚未批準(zhǔn)任何單藥適應(yīng)癥。靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，近20年全球市場(chǎng)累計(jì)獲批19項(xiàng)適應(yīng)癥，聯(lián)合用藥占17項(xiàng)，單藥適應(yīng)癥僅2項(xiàng)（上市9年后才獲批）。
更不提近年各家抗PD-1單抗的銷售收入，亦有相當(dāng)比例由是聯(lián)合用藥處方貢獻(xiàn)。既有如此珠玉在前，固執(zhí)地認(rèn)為“聯(lián)合用藥商業(yè)化不能成功”，確是不太符合實(shí)際情況的。
傳統(tǒng)認(rèn)知里，聯(lián)合用藥因?yàn)椤氨憬莩潭炔蝗鐔嗡帯?，進(jìn)而商業(yè)化潛力受限。但在腫瘤領(lǐng)域這一結(jié)論是不太成立的，畢竟腫瘤科大夫絕大多數(shù)時(shí)候都不會(huì)只開一種藥。
另一種偏狹的理解來(lái)源于，那些通過(guò)聯(lián)合用藥獲批的新靶點(diǎn)腫瘤藥，大多數(shù)是臨床前展現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞殺傷效率不及過(guò)往單藥獲批品種，進(jìn)而被認(rèn)為是“單藥做不成，才不得不去做聯(lián)用”。然而這是否意味著這些新靶點(diǎn)以及相關(guān)藥物，其臨床和商業(yè)價(jià)值就更不足呢？這就涉及到癌癥治療理念的演變了。
早年間，從化療到靶向治療，在確保安全前提下，更強(qiáng)有力直接殺傷腫瘤細(xì)胞的分子往往就是療效更好的藥物，這大抵沒(méi)毛病。然而在進(jìn)入腫瘤免疫時(shí)代后，這種“殺傷即療效”的理念已不再是金科玉律。
腫瘤細(xì)胞無(wú)限制增殖固然是癌癥最顯著的特征，但人們也越來(lái)越發(fā)現(xiàn)腫瘤對(duì)微環(huán)境的影響、對(duì)免疫系統(tǒng)的壓制，乃至應(yīng)對(duì)外部生存壓力主動(dòng)進(jìn)化等等，都是會(huì)影響到疾病的進(jìn)展，這表明治愈癌癥的終極目標(biāo)很難通過(guò)單純對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷來(lái)實(shí)現(xiàn)，而是需要對(duì)整個(gè)腫瘤生態(tài)體系進(jìn)行全方位狙擊。
直接殺傷腫瘤細(xì)胞很重要，但這僅是戰(zhàn)略目標(biāo)之一，更徹底的勝利需要不同機(jī)制的腫瘤治療方式協(xié)同配合方能實(shí)現(xiàn)。這個(gè)邏輯類似打仗，單一陸軍兵種戰(zhàn)斗力，定然不及海陸空三軍協(xié)調(diào)，如再輔以電子信息等支援部隊(duì)，則更能帶來(lái)戰(zhàn)斗力的質(zhì)變提升。我國(guó)近年軍改的核心目標(biāo)之一，不正是大力推進(jìn)“合成化部隊(duì)”嘛。
這也能解釋免疫治療時(shí)代后，不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）藥物的聯(lián)用臨床效果多數(shù)不佳，但I(xiàn)CB聯(lián)合化療卻有更多成功，ICB聯(lián)合ADC更是被認(rèn)為是未來(lái)的主要趨勢(shì)之一。
聯(lián)合治療藥物在目標(biāo)人群、商業(yè)潛力等方面并不遜于單藥藥物，甚至可能有更大的機(jī)會(huì)，這源自于其作用機(jī)制背后的邏輯。
倘說(shuō)化療、靶向藥物和ADC都是典型的直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制，那么ICB便屬于間接殺傷機(jī)制藥物。
直接殺傷機(jī)制藥物強(qiáng)勁有效，但硬幣另一面往往是受眾范圍局限。越是精準(zhǔn)治療的靶向藥物，越能夠在安全劑量?jī)?nèi)展現(xiàn)出更強(qiáng)大的殺傷效果，然而這意味著目標(biāo)人群大概率越狹窄，典型便如ALK、EGFR 20ins等小眾突變。有限的幾個(gè)鉆石靶點(diǎn)不難做出療效驚艷的藥物，可單藥卻無(wú)法成為更有普遍性的解決方案。
非直接殺傷機(jī)制，無(wú)論是ICB或是抗血管，在不同類型癌癥之間的普遍程度則要大得多。這里不妨參考Hanahan D 2022年在Cancer Discovery上發(fā)表的綜述《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》，文中闡述的腫瘤十四大特征（2011年曾論述為十大特征），沒(méi)有一個(gè)是某種蛋白突變的靶點(diǎn)。
非直接殺傷機(jī)制的抗腫瘤藥物，往往比那些精確針對(duì)某群腫瘤細(xì)胞的藥物有著更廣闊目標(biāo)人群，因其大都是通過(guò)癌癥的共性機(jī)制實(shí)現(xiàn)療效。這使得其適用癌種更廣泛，且有更大潛力能通過(guò)聯(lián)合用藥的方式能為化療或者靶向藥物帶來(lái)療效倍增級(jí)別的變化。這不就是互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)一直在追求的“平臺(tái)”和“賦能”理念嗎？
再看貝伐珠單抗的成功，也就不難理解了：通過(guò)抑制血管生成來(lái)“餓死腫瘤”，其實(shí)也可以被視作非直接殺傷，廣泛適用多癌種，所以與其他直接殺傷機(jī)制配合，往往可以起到“戰(zhàn)力倍增”的效果。CDK4/6抑制劑也是如此，這種暫停細(xì)胞周期的機(jī)制，最初被用來(lái)開發(fā)抗腫瘤藥，主要預(yù)期是停滯腫瘤生長(zhǎng)（當(dāng)然后來(lái)被發(fā)現(xiàn)還有其他療效）。
目前正在開發(fā)的腫瘤聯(lián)合用藥新機(jī)制，哪些比較有機(jī)會(huì)再現(xiàn)貝伐珠單抗式的成功？幾個(gè)方向可以重點(diǎn)關(guān)注。
免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）。細(xì)胞死亡方式調(diào)控是新興熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)諸如炎明生物、愛(ài)科諾、維泰瑞隆等公司均有相關(guān)機(jī)制新藥在研。相較傳統(tǒng)聚焦的細(xì)胞凋亡而言，ICD是一種不同的細(xì)胞死亡方式。通過(guò)ICD殺傷腫瘤細(xì)胞，其過(guò)程會(huì)伴隨著釋放DAMPs、細(xì)胞因子等到微環(huán)境中，促進(jìn)包括腫瘤抗原釋放、抗原呈遞細(xì)胞（APCs）成熟、CTL分化等過(guò)程，這些要素被認(rèn)為是免疫治療類藥物的絕佳組合。
過(guò)往經(jīng)驗(yàn)看來(lái)，能更好引起ICD的藥物，諸如蒽環(huán)類化療藥，確實(shí)展現(xiàn)出聯(lián)用ICB更好的臨床療效潛力。首款溶瘤病毒T-VEC聯(lián)用PD-1單抗的增效，似乎也可以從此角度解釋。目前對(duì)ICD增效免疫治療最關(guān)注的其實(shí)是ADC，包括MMAE、DM4等常用payload都被報(bào)道能夠引起較強(qiáng)的ICD，從而成為與ICB藥物聯(lián)用的良好契機(jī)。
耐藥節(jié)點(diǎn)（resistance node）。這也是當(dāng)前腫瘤聯(lián)合用藥，包括耐藥治療比較前沿的概念。腫瘤細(xì)胞被各種治療藥物（包括放療）殺傷，會(huì)觸發(fā)不同的應(yīng)激反應(yīng)，其中某些高頻信號(hào)節(jié)點(diǎn)，有望通過(guò)聯(lián)合治療成為解決耐藥問(wèn)題的關(guān)鍵靶點(diǎn)（類似PD-1之于免疫治療）。
目前看來(lái)，F(xiàn)AK極有可能是這方面的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。諸多文獻(xiàn)都報(bào)道，包括化療、靶向、放療等多種方式，在殺傷腫瘤細(xì)胞后，都會(huì)引起FAK信號(hào)通路顯著增強(qiáng)，國(guó)內(nèi)公司應(yīng)世生物在該方向處于全球領(lǐng)先。公開信息顯示，公司對(duì)FAK靶點(diǎn)開展大量轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，其全球進(jìn)度最快的FAK抑制劑Ifebemtinib，已在包括鉑耐藥卵巢癌等多個(gè)適應(yīng)癥聯(lián)合用藥都取得ORR、PFS翻倍的顯著臨床獲益，并預(yù)計(jì)明年2025年提交NDA，后續(xù)還有包括一線非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)更大群體的適應(yīng)癥在積極推進(jìn)。
另一個(gè)展現(xiàn)出resistant note潛質(zhì)的靶點(diǎn)可能是SHP2。此前已廣泛報(bào)道，在諸如ALK突變NSCLC、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、ERK依賴腫瘤等諸多腫瘤治療耐藥后，通過(guò)聯(lián)合SHP2抑制劑，都能一定程度重新激活相關(guān)藥物的療效。這些研究未來(lái)有望為SHP2帶來(lái)更多的開發(fā)空間。
有意思的是，今年ASCO報(bào)道KRASG12C NSCLC一線治療的幾項(xiàng)臨床研究中，KRASG12C抑制劑聯(lián)用FAK抑制劑（應(yīng)世生物）和SHP2抑制劑（加科思）均表現(xiàn)出較其他組合更顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，包括ORR翻倍、PFS顯著延長(zhǎng)等。RAS通路是腫瘤細(xì)胞死亡最重要的途徑之一，這些聯(lián)用獲益再次彰顯了FAK和SHP2作為關(guān)鍵resistant node的突出潛力。
腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）。TME包含成纖維細(xì)胞、膠原、細(xì)胞因子等等諸多組成，被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞耐藥、物理屏障、免疫耐受等特征密切相關(guān)。一直以來(lái)，不乏嘗試通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境來(lái)進(jìn)行治療癌癥的嘗試，諸如：上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），包括相關(guān)的TGFβ、WNT信號(hào)通路等都被有所嘗試；腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），近年越來(lái)越多被認(rèn)為除作為物理屏障外，還能釋放多種調(diào)節(jié)因子，合成和重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展；腺苷（Adenosine），尤其在缺氧腫瘤微環(huán)境，被發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)免疫抑制，與ICB聯(lián)合使用具有協(xié)同增效的潛力。
事實(shí)上很多觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境，更有可能是互相影響，類似雞生蛋、蛋生雞的關(guān)系，單獨(dú)改變其中之一，可能很難產(chǎn)生較好的治療效果，但倘若聯(lián)合治療，雙管齊下，或許能夠有機(jī)會(huì)產(chǎn)生超乎想象的療效。
癌癥被認(rèn)為是眾病之王。腫瘤的復(fù)雜程度超乎想象，迄今為止我們所知仍然十分有限。單藥能成藥固然理想，然而精準(zhǔn)醫(yī)療喊了這么多年，低垂果實(shí)幾乎被采摘殆盡，瓶頸日益明顯。
聯(lián)合用藥正越來(lái)越被視為未來(lái)的突破方向，不斷涌現(xiàn)的成功也正在彰顯其在未來(lái)腫瘤治療的廣泛前景。譬如近日獲批的Amivantamab + Lazertinib組合，甚至在EGFR NSCLC一線治療的頭對(duì)頭研究中戰(zhàn)勝了奧希替尼。又如KRASG12C抑制劑在NSCLC，二線治療基本已被視為單藥極限，所有沖擊一線的KRASG12C抑制劑，思路都是尋求更加有效的聯(lián)用組合。
包括在監(jiān)管層面，CDE早在2020年就發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，積極支持療效明確且有機(jī)制研究支撐的創(chuàng)新聯(lián)用組合申報(bào)NDA，更不用說(shuō)FDA更開放的態(tài)度。
聯(lián)合用藥最有價(jià)值的改變機(jī)會(huì)，絕非很多人理解的簡(jiǎn)單療效疊加，而應(yīng)是真正的機(jī)制協(xié)同。腫瘤臨床研究中隨意疊加機(jī)制并不在少數(shù)（包括某些雙抗的靶點(diǎn)組合），運(yùn)氣好點(diǎn)撞出個(gè)1+1勉強(qiáng)等于1.5的療效，運(yùn)氣不好就大把銀子打了水漂。
真正有價(jià)值的聯(lián)合用藥，需要有機(jī)制合理且分工明確的機(jī)制協(xié)同，恰如戰(zhàn)爭(zhēng)中的多兵種配置和分工，如此才能實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果。這背后需要大量的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究作為支撐，這也是目前國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)創(chuàng)新藥的短板。所幸，仍有若干優(yōu)秀公司堅(jiān)持深耕于此，時(shí)至今日有些曙光已現(xiàn)。
投資也罷，研發(fā)也罷，顛覆性成功必來(lái)源于前瞻性判斷，而這大概率卻又會(huì)與同時(shí)代的主流觀點(diǎn)迥然不同。譬如最近大火的《黑神話悟空》，起步之初便與當(dāng)時(shí)主流的氪金手游逆流相向，多年開發(fā)歷程中也不乏無(wú)人認(rèn)可、現(xiàn)金耗竭等窘迫，然而正是這樣的堅(jiān)持，成就了如今能夠載入史冊(cè)的火爆。這樣的故事，或許能夠給許多觀點(diǎn)在判斷腫瘤聯(lián)合用藥方向的未來(lái)前景時(shí)，帶來(lái)更多有價(jià)值的思考。
信息來(lái)源：醫(yī)藥魔方
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